proatom.ru - сайт агентства ПРоАтом
Журналы Атомная стратегия 2022 год
  Агентство  ПРоАтом. 25 лет с атомной отраслью!              
Навигация
· Главная
· Все темы сайта
· Каталог поставщиков
· Контакты
· Наш архив
· Обратная связь
· Опросы
· Поиск по сайту
· Продукты и расценки
· Самое популярное
· Ссылки
· Форум
Журнал
Журнал Атомная стратегия
Подписка на электронную версию
Журнал Атомная стратегия
Атомные Блоги





Подписка
Подписку остановить невозможно! Подробнее...
Задать вопрос
Наши партнеры
PRo-движение
АНОНС
Вышло в свет второе издание двухтомника Б.И.Нигматулина. Подробнее
PRo Погоду

Сотрудничество
Редакция приглашает региональных представителей журнала «Атомная стратегия» и сайта proatom.ru. E-mail: pr@proatom.ru Савичев Владимир.
Время и Судьбы

[22/07/2010]     Патогенез металлоаллергозов

М.Н.Тихонов, ФГУП “НИИ промышленной и морской медицины” ФМБА России; В.Н.Цыган, д.м.н, проф.,   Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова, г. Санкт-Петербург

Учитывая повсеместное химическое загрязнение окружающей среды, рассмотрено современное состояние, определены механизмы токсического эффекта и дана общая оценка неблагоприятного воздействия металлоаллергенов на здоровье и социально-трудовой потенциал населения. (Ключевые слова: механизмы токсического эффекта металлоаллергенов, патогенез металлоаллергозов, классификация аллергических реакций, производственно обусловленные заболевания, донозологическая диагностика работников)


Иммунные механизмы в генезе металлоаллергозов

Развитие патологического процесса, обусловленного действием солей металлов, может иметь в своей основе как иммунные, так и неиммунные механизмы. Это обусловлено физико-химическими свойствами металлов, путями их проникновения в организм (например, взаимодействие с соляной кислотой в желудочном соке или поступление через дыхательные пути), особенностями иммунологической реактивности конкретного человека, повторностью, массивностью и длительностью его контакта с солью металла, а также другими многочисленными эндогенными и экзогенными факторами.

Иммунные реакции при всем их многообразии способствуют в действительности одному – адаптации организма к данным условиям существования, сохраняя при этом антигенное постоянство, генетическую «чистоту» организма, в сущности, - это реакции сохранения и восстановления здоровья. В большинстве случаев иммунный ответ организма на внешнее воздействие протекает на субклиническом уровне, т. е. не доходит до видимых симптомов изменения жизнедеятельности и нарушения функции тех или иных органов и систем.

Значит ли это, что такая иммунная реакция безразлична для организма, не приносит ему вреда? Однозначного ответа на этот вопрос, видимо, нет, поскольку хорошо известны многочисленные как положительные (иммунитет), так и отрицательные (аллергизация) изменения, происходящие в организме в процессе иммунизации (вакцинации). Действительно, развивающаяся в ходе иммунизации сенсибилизация ставит организм в условия повышенного риска в отношении возможного при повторном контакте с тем же антигеном аллергического заболевания. При этом выявляются определенные иммунологические сдвиги (белковых фракций, уровня катехоламинов, ацетилхолина, кортикостероидов, ферментных систем и т. д.).

Способность иммунной системы распознать чуждый антиген (живой или неживой природы), нейтрализовать и уничтожить его, благоприятствовать удалению его из организма, в конечном счете освободить организм от чужеродной субстанции, следует рассматривать как биологически целесообразную, необходимую защитную функцию. Однако, реализация последней идет зачастую через болезнь, особенно при повторных контактах с аллергеном у лиц с генетической предрасположенностью, и тогда нередко складывается ситуация, когда не только при наличии аллергена в организме, но даже когда антиген уже разрушен, удален, патологический процесс продолжается, приобретая порой хроническое течение. В этом наглядно проявляется относительная целесообразность биологических, так называемых «защитных» реакций.

В экспериментах и наблюдениях В.А. Томильца, В.И. Донцова, И.А. Захаровой (1978) была установлена более выраженная сенсибилизация, вызванная солями платины четырехвалентной, чем двухвалентной.

Соли палладия и рутения обладают менее интенсивным сенсибилизирующим действием, чем соли платины. Это можно, видимо, объяснить более слабыми химическими связями атомов рутения и палладия с белками, когда образуются иммунологически относительно мало активные комплексы.

Способность окислов металлов растворяться в плазме крови человека и образовывать при этом соединения металлов с белками плазмы показана в отношении CdO, Fe3O4, Fе2О3, ZnO, MnO2, PbO (Frenet M., 1983). Применение ЭДТА и других хелатообразующих веществ снижает связывание окислов металлов с плазменными белками и подавляет их сенсибилизирующие свойства.

Присоединение металла к белку может не изменять или мало менять структуру белковой молекулы, но чаще при этом происходит денатурация белка. Известно, что в таких антигенах детерминанты могут быть гаптенными, белковыми и пограничными (общими). Если белковая молекула не изменилась, то аллергические реакции определяются только гаптеном и протекают по типу экзогенных. Прогноз тут лучше, чем в следующем варианте, где возможно возникновение аутоаллергических заболеваний.

Поскольку металлы-аллергены (Be, Mn, Cr, Ni, Co, Pt, Au и др.) образуют обычно небольшие гаптенные группы, то ряд участков молекулы-носителя (белка) тоже порой входит в иммунную доминанту. Конформационные перестройки белков-носителей при соединении с разными гаптенами часто могут быть однотипными, что создает возможность более легкого развития перекрестных аллергических реакций на похожие гаптены и риск развития аутоаллергических процессов. Последнее отмечается тем чаще, чем меньше молекула гаптена и более выражено изменение пространственной конфигурации белка, а соответственно, тем больше иммунизирующее значение белка-носителя.

В повседневных условиях специфические антитела, циркулируя в крови или осев на клетки, нейтрализуют антиген и этим защищают от него ткани. Очевидно, эту же функцию выполняют и сенсибилизированные лимфоциты и фагоцитирующие клетки.

Классификация аллергических реакций

Р. Gell и R. Coombs (1975) выделили 4 типа аллергических реакций в зависимости от скорости появления изменений (немедленные и отсроченные) и доминирующего иммунного механизма (гуморальный и клеточный). В эту классификацию входят обычные защитные реакции, неадекватное усиление которых приводит к повреждению тканей.

Тип 1. Анафилактические реакции. Вызываются взаимодействием экзогенных антигенов с антителами типа IgE (реагинами), фиксированными на поверхности тучных клеток и базофилов. Активация и дегрануляция тучных клеток и базофилов сопровождаются высвобождением медиаторов аллергии гистамина, серотонина, гепарина, фактора хемотаксиса эозинофилов и образованием медленно реагирующей субстанции эозинофилов, вызывающих анафилаксию. Не все реакции типа 1 являются анафилактическими. По первому типу протекают атопическая бронхиальная астма, аллергический ринит, крапивница, отек Квинке, однозарядная сывороточная болезнь. Клинические проявления варьируют от минимальных кожных изменений до острого бронхоспазма и коллапса.

Тип 2. Цитотоксические реакции. В них участвуют цитотоксические антитела типа IgG и IgM, система комплемента (осуществляющая лизис клеток), клетки-фагоциты и некоторые подклассы лимфоцитов. В роли антигенов могут выступать антигены группы крови, Rh-антиген и низкомолекулярные гаптены, адгезирующиеся на поверхности эритроцитов.

Тип 3. Реакции иммунных комплексов (реакции по типу феномена Артюса). Циркулирующие антитела типа IgG и IgM образуют с антигенами нерастворимые комплексы, слишком мелкие для того, чтобы удаляться макрофагами печени и селезенки, поэтому они откладываются в сосудистом русле. Механизм повреждения ткани состоит в опосредованном комплементом привлечении к месту фиксации иммунных комплексов полиморфноядерных лейкоцитов.К третьему типу относится сывороточная болезнь ежедневных инъекций, лекарственная системная красная волчанка, феномен Артюса-Сахарова.

Тип 4. Клеточноопосредованные иммунные реакции, или реакции ГЗТ. Опосредуются сенсибилизированными (активированными) антигеном Т-лимфоцитами, способные непосредственно убивать чужеродные клетки или продуцировать лимфокины, которые организуют иммунный ответ. Развитие иммунных реакций, сопровождающихся воспалением, идет медленно, они достигают максимума через 48 часов и исчезают через 72–96 ч. Примерами этого типа реакций служат туберкулиновая проба, отторжение трансплантата, бактериальная аллергия.

Реакции 1, 2 и 3 типа относят к реакциям ГНТ, а 4 типа – к реакциям ГЗТ.

Подход к группировке аллергических реакций, предложенный А.Д. Адо (1978), наиболее близок в понимании механизмов возникновения аллергических болезней, обусловленных металлами-аллергенами.

Истинные, или собственно аллергические, реакции имеют в качестве начальной иммунологическую фазу, которая может быть связана с продукцией антител (В-зависимые) или с образованием сенсибилизированных лимфоцитов (Т-зависимые). Псевдоаллергические реакции, обусловленные металлами, сопровождаются биохимическими и функциональными изменениями в организме, а часто и клинической симптоматикой, во многом сходными с аллергическими, но, в отличие от последних, не имеют иммунологической стадии. Дифференциация этих патогенетически различных групп весьма важна для трактовки путей развития болезни, а также для профилактики и лечения.

Литературные сведения о характере иммунологических сдвигов, выявленных при клинических и экспериментальных металлоаллергозах, весьма немногочисленны и во многом противоречивы, что связано не только с разным составом больных, условиями опытов, но и с отсутствием единства в методических вопросах с применением разнообразных методик, а часто – и с неодинаковой оценкой полученных данных.

Иммунологические расстройства при металлоаллергозах

Исследование первичного иммунного ответа на эритроциты барана в условиях действия тяжелых металлов проведено в культуре клеток селезенки мышей. Оценку вели по числу бляшкообразующих клеток (БОК) и по пролиферативному ответу, вызываемому различными митогенами. На основании проявленной иммуно-супрессивной активности металлы располагались в следующем порядке: Hg>Cu>Mn>Co>Cd>Cr>Sn>Zn. Не обнаружено влияние Fe на развитие БОК, а Рb и Ni, напротив, повышали число БОК. Развитие БОК в условиях прямого контакта с лимфоцитами Рb2+ усиливали и изменяли их активность, но лимфоциты, предварительно проинкубированные с Ni, не давали подобного эффекта.

Между иммуносупрессивным действием металлов и их токсичностью и способностью подавлять пролиферацию клеток селезенки установлена достоверная корреляционная связь. Действие ЭДТА, ингибирующее БОК, снижалось при добавлении Са2+ и Ni, но не Hg2+, Cu2+, Zn2+, Рb2+.

В опыте на иммунизированных морских свинках установлено, что Cd>Zn>Pb усиливали взаимодействие между антигеном (овальбумин) и поверхностью лимфоцитов. Эти же металлы отчетливо тормозили продукцию МИФ (миграцию ингибирующего фактора) в лимфоцитах.

Таким образом, металлы не только отличаются между собой по интенсивности и механизму действия, но и по влиянию на различные компоненты иммунной системы. Весьма серьезного внимания заслуживает серия работ (Алексеева О.Г., 1982), в которых ответ иммунной системы на промышленные аллергены рассматривался как способность этой системы адаптироваться к неблагоприятным факторам среды. Путем иммунизации разными дозами СгС13 вызывали у морских свинок гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) – подтверждали методом кожных проб и аллергию немедленного типа (определяли по титру циркулирующих антигаптенных антител в реакции специфической микропреципитации). В начальном периоде происходило увеличение уровня антител и развитие ГЗТ, что указывало на актвизацию Т- и В-лимфоцитов. Соотношение между лимфоцитами изменялось: снижалась доля Т- и увеличивалось количество В- и Д-лимфоцитов (имеют двойные маркеры, соответствующие Т- и В-лимфоцитам). Поскольку в этой стадии сохранялись регуляторные иммунные механизмы (по данным митогенной стимуляции розеткообразования), авторы справедливо полагают, что в этот период идет реакция адаптации к действию аллергена.

Если же за 2 недели до сенсибилизации животным вводили малые дозы того же аллергена (10 мкг СгС13), то при последующей сенсибилизации отмечали очень низкую гуморальную реакцию, слабую ГЗТ и нормальное количественное соотношение всех популяций лимфоцитов, т.е. возникло состояние толерантности к аллергену. Подобное состояние, очевидно, наблюдается при специфической гипосенсибилизации и в условиях клиники.

Таким образом, применение ряда металлов в форме солей или окислов позволило с постоянной закономерностью вызвать у подопытных животных иммунологические сдвиги, развитие аллергических процессов с поражением различных органов. Шоковый орган определялся обычно условиями эксперимента (дозы и пути введения аллергена при сенсибилизации и разрешении), соответственно, у животных вызывались проявления металлоаллергоза в виде аллергического контактного дерматита, конъюнктивита, блефарита, бронхиальной астмы, аллергического миокардита, анафилаксии. Реакция иммунокомпетентной системы протекала в соответствии с действием комплексных антигенов с вовлечением всех ее отделов, а также участием и неспецифических факторов защиты. Возникновению аллергического процесса предшествовали не только глубокие иммунологические сдвиги, но и нарушения в деятельности иммунокомпетентной системы, ее дисрегуляция, приводящая к иммунопатологии.

В случаях развития экспериментального аллергоза он чаще имел патогенетический механизм, свойственный 1 и 4 типам аллергических реакций (по Gell, Coombs, 1975). Последний вариант (клеточно-опосредованная аллергия, ГЗТ) был ведущим, хотя зачастую удавалось выявить элементы и других вариантов аллергического повреждения тканей (реагиновый и иммунокомплексный типы).

Следует подчеркнуть не только иммуногенное влияние металлов, но и их блокирующее действие на ферментативные системы, связывание сульфгидрильных (SH) и дисульфидных групп (SS-) белка, подавление активности сукцинатдегидрогеназы, трансаминаз и некоторых других ферментов, нарушение гликолиза, снижение окислительно-восстановительных процессов, а в условиях хронического эксперимента отчетливые изменения белкового, жирового, углеводного метаболизма, нарушения минерального баланса. Весь комплекс этих нарушений обусловлен физико-химическими свойствами конкретных металлов и особенностями их взаимодействия с биологическими субстратами. Всем этим определяются последствия такого воздействия, которое выражено в той большей мере, чем большими количествами и длительнее применялись металлы. Поэтому клиника экспериментального металлоаллергоза имела дополнительные симптомы и биохимические сдвиги, которые при аллергозах другой этиологии не отмечались или были гораздо менее выраженными.

Иммунологические исследования людей, контактирующих с металлами (практически здоровых) или страдающих металлоаллергозом, чаще всего проводятся в производственных коллективах, что позволяет не только наблюдать достаточно репрезентативные контингенты, но и отметить динамику от здоровья к болезни и опять к здоровью.
 
Gadomska и соавт. (1983) обнаружили у работников, которые контактировали с соединениями хрома и имели положительные кожные аллергические пробы с этими соединениями, снижение Е–РОК. Между показателями теста розеткообразования и способностью лимфоцитов к бласттрансформации не выявлено корреляционной связи. После прекращения производственного контакта с соединениями хрома восстанавливалась способность Т-лимфоцитов к образованию розеток. Обращает на себя внимание, выявленное авторами существенное повышение уровня IgG и IgM у лиц, работающих с хромом.

В другой серии наблюдений (Дуева Л.А., 1982), среди здоровых лиц, работающих с цементом (содержит хром, никель, кобальт), у 35 % из них также выявлена методом кожных проб слабая сенсибилизация к этим металлам, в том числе у 12 % людей – поливалентная сенсибилизация. Специфическая иммунологическая перестройка у здоровых работников документировалась также выявлением среди них положительных реакций на аллерген торможения, миграции лейкоцитов (у 14 %), специфической микропреципитации (РСМП – у 27 %), повреждения базофилов (у 13 %), агрегации лейкоцитов (у 27 %). Хотя интенсивность этих иммунологических сдвигов была относительно небольшой, все же это достаточно наглядное подтверждение развития у этих лиц комплексной сенсибилизации (немедленного и замедленного типов). Между результатами кожных проб и иммунологических исследований in vitro не было полного параллелизма, последние были более частыми и доказательными. В этих же работах показано некоторое уменьшение у здоровых работников содержания в крови IgG и умеренное повышение IgM и IgA. Заслуживают также внимания сведения авторов о разной выраженности аллергической активности исследованных металлов: в пробах in vitro ведущим аллергеном оказался кобальт, несколько менее активным был хром и вдвое реже положительные реакции выявлены на никель.

В результате многолетних обследований более 500 работников, занятых в очистке металлов платиновой группы, у 21 % здоровых лиц выявлены положительные аппликационные кожные пробы на платину, в том числе у 12 % реакции были ярко выраженными (на 3+4+), скарификационные пробы с производственным пылевым аллергеном (содержат платину) и растворами солей платины оказались положительными у 31 % клинически здоровых лиц, но только у 3 % они были резко положительными. Эти данные указывают на развитие у значительной части работников скрытой сенсибилизации, которая при провокационных пробах проявлялась аллергическими реакциями как немедленного, так и замедленного типов. Выраженность аллергических реакций чаще была небольшой или умеренной и изредка значительной. Интенсивность сенсибилизации нарастала с увеличением производственного стажа и особенно среди инженерно-технических работников и электриков, которые имеют более частый контакт с высокими концентрациями солей платины.

Тест повреждения нейтрофильных лейкоцитов и лимфоцитов (РСЛ) при инкубации с платиной оказался положительным у 40 % здоровых работников, при этом выявлена средней силы прямая корреляция (г=0,55) между кожными пробами и РСЛ (реакция специфического лейкоцитолиза).

Содержание всех трех классов иммуноглобулинов (A, G, М) у здоровых работников с положительными кожными аллергическими пробами практически не отличалось от нормы.

Антигаптенные антитела, выявляемые в реакции специфической микропреципитации (РСМП) с раствором платины, удалось обнаружить у 72 % здоровых работников, которые имели положительную кожную пробу, и у 27 % лиц с отрицательными кожными пробами.

Таким образом, у значительного числа людей в результате контакта с указанными металлами возникла реакция иммунокомпетентной системы, которая проявилась специфическими изменениями показателей клеточного и гуморального иммунитета, системы фагоцитоза.

На первых порах указанные нарушения еще не дают определенной клинической симптоматики, и о них можно судить только на основании специальных биохимических, физиологических, инструментальных исследований, которые свидетельствуют о наличии у таких людей так называемого пограничного состояния или синдрома напряжения адаптации (проходящие утомляемость, недомогание и т.п.). Поскольку у них нет еще четко очерченной клиники болезни, то они обычно остаются вне специального врачебного наблюдения, отсюда и недостаточность мер предупреждения развития болезни.

Наши наблюдения показали, что у большинства работников с высокой сенсибилизацией к солям платины, если они продолжают трудиться на том же производстве, вскоре развивается клинически манифестное аллергическое заболевание – платиноз. Но в тех случаях, когда людей с высокой сенсибилизацией переводили на производство без платины или с минимальным контактом с ней, болезнь не возникала или (во втором варианте) развивалась гораздо позже и с меньшей клиникой. Следовательно, возникновение сенсибилизации к солям металлов надо рассматривать как состояние повышенного риска или как донозологическую фазу в развитии аллергической болезни. Эти люди, естественно, должны быть взяты на диспансерное наблюдение, и с ними необходимо вести специальную работу по предупреждению прогрессирования процесса.

В начальной стадии воздействия бериллия (Williams W., 1982) у клинически здоровых людей выявляли иммунный ответ в виде реакций клеточной (20 %), гуморальной (40 %) и сочетанной – 13 % работников. Развитие болезни и нарастание ее тяжести сопровождалось резким увеличением показателей клеточного иммунитета (у 32 % и в сочетанном ответе еще у 44 % больных) и значительным уменьшением до 9 % преимущественно гуморальной реакции. Стабилизация патологического процесса и последующее улучшение состояния больных сочеталось с уменьшением и почти полным исчезновением только клеточного ответа, а нарастала частота гуморального ответа. Стоит заметить, что у людей, сенсибилизированных бериллием, как у здоровых, так и у больных, обнаруживали аутоантитела к ядерным и митохондриальным антигенам. Авторы приходят к выводу, что развитие бериллиоза обусловлено иммунологическими нарушениями, где преобладают клеточные реакции вследствие повреждения регулирующей роли Т-клеток супрессоров и активации Т-лимфоцитов киллеров.

О нарушении супрессорной функции клеток-регуляторов иммунного ответа у больных аллергодерматозом сообщает и Stennengard I. (цит. по Бруевич Т.С., 1982).

Детальные иммунологические исследования представлены О.Г. Алексеевой и соавт. (1982), обследовавшими больных профессиональными дерматозами аллергической природы. Авторы не нашли принципиальных различий ни в клинике болезни, ни в характере основных иммунологических реакций у больных с аллергическими дерматозами от воздействия металлов-аллергенов (Cr, Ni, Со) и у таких же больных экземой, где сенсибилизация вызвана контактом с формальдегидсодержащими полимерами.

По мере увеличения длительности болезни и нарастания аллергии от моновалентной (к одному металлу) к поливалентной (Cr, Со, Ni) происходили изменения количества и функции лимфоцитов: увеличение Т- и Д-лимфоцитов (при пониженном их ответе на ФГА), прогрессирующее снижение числа О- и В-лимфоцитов. При этом отмечалось резкое подавление регуляторных клеточных механизмов и нарушение кооперации клеток-регуляторов (Т- и Д-лимфоцитов) с В-лимфоцитами, особенно страдала супрессорная функция, но происходило растормаживание клеток-эффекторов, вызывавших аллергическое воспаление. Содержание иммуноглобулинов G и М существенно снижалось у больных аллергическим дерматитом, вызванным цементом, а при экземе той же этиологии умеренно превосходил норму IgG и были на уровне нормы IgM и IgA.

Антигаптенные антитела, характерные для защитных иммунных реакций, выявлялись с большим постоянством у больных аллергодерматозом; неблагоприятным признаком считали антителозависимый базофильный тест, поскольку у таких больных нарастала патология кожи.

Таким образом, суммируя эти исследования, можно отметить, что при аллергическом дерматозе кожные пробы с металлами-аллергенами протекали по типу аллергических реакций замедленного типа (ГЗТ), имелась активация Т- и угнетение В-лимфоцитов.

При всей значимости выявленных иммунологических нарушений ведущее значение, очевидно, следует придать повреждению регуляторных механизмов, вовлечению в иммунный ответ, а затем и в аллергический процесс Т- и В-систем.

В работе Panasiuk I. (1983) у больных с аллергической кожной чувствительностью к соединениям Cr, Ni, Со изучена бласттрансформация (РБТ) лимфоцитов после стимуляции их специфическим антигеном (человеческий альбумин связан с хромом, никелем, кобальтом) и ФГА. В ответ на стимуляцию специфическим антигеном бластический индекс (БИ) составил в контроле 0, при действии Cr – 11 %, Ni – 10 %, Со – 9 %, т.е. имелось отчетливое увеличение трансформации В-лимфоцитов в бласты (эти сведения несколько расходятся с результатами исследований предыдущих авторов). Реакция на ФГА, напротив, оказалась отчетливо ниже у больных, где БИ составил на хром 50 %, на никель 55 %, кобальт 49 %, в контроле 70 %; следовательно, и в этой работе выявлено снижение пролиферативной способности Т-лимфоцитов. Между величиной БИ и интенсивностью реакций in vivo обнаружена положительная корреляция у больных, чувствительных к соединениям Cr и Ni.

На возможность развития аутоаллергической реакции у больных аллергодерматозами, связанными с действием соединений хрома, никеля, кобальта, указано в исследовании О.П. Алексеевой (1978), которая у 63 % больных выявила в РПГА противокожные антитела. Несмотря на очевидную ценность этих сведений, надо подчеркнуть, что наличие циркулирующих в крови аутоантител еще не признак аутоагрессии, а лишь реальная угроза такого процесса, которая может реализоваться только при особых дополнительных условиях. К числу последних относятся нарушения иммунологического контроля, повреждения системы регуляции, часто рецидивирующий, затяжной патологический процесс.

Поражение бронхов медью также сопровождалось у рабочих значительными функциональными и количественными нарушениями иммунной системы (Верзина И.В., 1983). Отмечено снижение уровня IgG, первоначальное повышение, а затем снижение IgM, что рассматривалось как угнетение функции В-лимфоцитов; выявлены аутоантитела к ткани легкого; нарушена кооперация между Т- и В-лимфоцитами.

Исследования особенностей иммунологических реакций у работников, страдающих платинозом, показали участие в этом процессе фактически всех составных элементов иммунокомпетентной системы. Инкубация крови со специфическим антигеном (хлорплатинатом аммония – ХПА) вызвала переход в бласты только 3–7 % лимфоцитов в контроле, а при аллергическом дерматите и профессиональной экземе эта величина составила 40 % и 55 % соответственно, что указывает на высокую специфическую чувствительность к ХПА клеток крови больных платинозом и на выраженную пролиферативную способность В-лимфоцитов к действию ХПА.

Циркулирующие в крови антигаптенные антитела – специфические показатели сенсибилизации к солям платины (РСМП) – в контроле отсутствовали, а у больных платинозом выявлены в разных клинических группах с частотой от 78 % (респираторный платиноз) до 94 % (при аллергическом дерматите). Это подтверждает высокую специфичность изучаемого теста.

Таким образом, проведенные специальные исследования больных платинозом показали вовлечение в процесс как клеточных, так и гуморальных показателей иммунитета, при этом ведущими надо считать регуляторные нарушения иммунной системы, дискооперацию клеточных элементов, диссоциацию между основными классами иммуноглобулинов. В этих условиях иммунная система оказывается в состоянии функционального напряжения, но поскольку регуляторные механизмы и взаимосвязи между отдельными элементами стали недостаточными, то создается возможность для возникновения и прогрессирования иммунопатологических изменений для развития аллергического процесса. Последние, в свою очередь, не только ведут к локальному и более распространенному повреждению тканей и органов, но и к нарастанию иммунологических нарушений (аутосенсибилизации, иммунологичеекого дефицита и др.), что, несомненно, способствует хронизации болезни.

У больных сочетанной формой платиноза и при профессиональной экземе в период активного патологического процесса частота выраженных реакций лейкоцитолиза (на 2+ и больше) достигала 94 %, при «глазной форме» платиноза – у 75 %, в период стойкой ремиссии у 40 % работников реакция лейкоцитолиза оставалась положительной. Следует подчеркнуть наличие у больных платинозом высокой (r=0,8) положительной корреляции между результатами кожных проб и реакцией лейкоцитолиза. Последнее не только подтверждает (двумя самостоятельными методами) высокую сенсибилизацию к солям металла больных платинозом, но и дает основание к рекомендации: меньше применять кожные аллергические пробы и шире – реакцию лейкоцитолиза, особенно учитывая ее полную безвредность для обследуемых и возможность многократных повторений.

Сенсибилизация вначале обычно носит характер моновалентной, т.е. возникает повышенная чувствительность к одному аллергену, в дальнейшем часто развивается повышение чувствительности к нескольким аллергенам (поливалентная сенсибилизация). В условиях промышленного производства, где на человека действует значительный комплекс аллергенов, сенсибилизация чаще из моновалентной со временем переходит в поливалентную, но и при этом все же удается выявить основной, ведущий аллерген, которым главным образом и определяется развитие патологического процесса.

Поливалентная сенсибилизация может быть в виде параллельной высокой чувствительности к нескольким, независимым друг от друга, аллергенам, но гораздо чаще между аллергенами в их действии на иммунную систему устанавливаются весьма сложные конкурентные или взаимноусиливающие отношения, что существенно повреждает регуляторные механизмы, ведет к нарастанию иммунологических нарушений и прогрессированию патологических изменений в организме.

Распознавание иммунокомпетентной системой тех или иных антигенных детерминант и строго специфический иммунный ответ на них генетически детерминированы. Очевидно, в связи с этим и у здоровых людей, не имевших сенсибилизации к Cr, Co, Ni, было обнаружено значительное число Т- и Не-Т-лимфоцитов, на поверхности которых имелись рецепторы к этим металлам (Алексеева О.Г. и др., 1982). У больных экземой, имевших поливалентную сенсибилизацию к указанным металлам, число Т-лимфоцитов с рецепторами к хрому оказалось в 3,5 раза большим, чем у больных экземой другой этиологии, но мало отличным от этого показателя у здоровых людей. Авторы объясняют выявленные различия блокадой рецепторов иммунных клеток другими аллергенами у больных экземой, не связанной с металлами (антигенная конкуренция). Исследование в этих двух группах больных клеток с рецепторами к кобальту не выявило различий по Т- и Не-Т-лимфоцитам, но этих клеток с рецепторами к Со было в 1,5 раза меньше, чем с рецепторами к хрому. Видимо, хром более сильный аллерген, и он блокирует (подавляет) рецепторы к кобальту, т.е. проявляет конкурентное действие по отношению к другому металлу. В обеих группах больных еще меньше было выявлено Т-лимфоцитов с рецепторами к никелю, который оказался менее антигенно-активным, чем кобальт и особенно хром. Следует заметить, что под влиянием хрома антигенная активность кобальта не только снижалась, а в ряде случаев, напротив, повышалась.

О потенцировании высокой чувствительности к хрому, кобальту и никелю у больных профессиональными дерматозами при наличии у них одновременно грибковой аллергии сообщили Е.А. Банников с соавт. (1982).

Наши исследования свидетельствуют об усилении сенсибилизации солями платины тех рабочих, у которых имелась аллергия к бытовым антигенам (домашней пыли, краске, стиральным порошкам и т.п.) и у больных с микозами, т.е. при наличии грибковой аллергии.

Проведение аппликационных кожных проб с 1%-ми растворами солей металлов платиновой группы показало, что у здоровых работников платинового производства преобладала моносенсибилизация (преимущественно к платине), гораздо реже была высокая чувствительность к двум металлам и очень редко к трем (табл. 10). Напротив, у больных платинозом моносенеибилизация (ГЗТ) стала реже, но одновременно резко увеличилась частота полиаллергии: в основном, к двум и трем металлам, но в ряде случаев к 4 и даже 5 металлам. Видимо, развитие аллергического заболевания существенно увеличивает иммунологические сдвиги как специфического, так и неспецифического характера, повышает на определенном этапе функциональную активность Т-лимфоцитов (в основном субпопуляций хелперов и киллеров), что создает условия для развития сенсибилизации клеточного типа (ГЗТ) к нескольким антигенам. Поэтому у таких больных чаще моносенсибилизация переходит в полисенсибилизацию. В свою очередь, возникновение полисенсибилизации ускоряет манифестацию аллергического процесса и развитие болезни, т.е. повышение чувствительности к нескольким металлам при платинозе отражает не конкурентное, а, скорее, взаимноусиливающее действие.

Таблица 1

Частота моно- и полиаллергии к металлам платиновой группы у работников (%)


Клинические группы
           Частота положительных кожных проб

на 1 металл

На 2 металла

На 3 металла

На 4 металла

На 5 металлов

Платиноз (активный)

19,6

33,3

21,6

9,8

6,0

Платиноз (ремиссия)

21,9

37,6

20,3

3,1

1,6

Здоровые

27,9

11,8

4,3


-


Сенсибилизация преимущественно возникала и была наиболее выраженной у рабочих, имеющих контакт с высокими концентрациями солей платиноидов. Особенно интенсивной и частой она была у людей с генетической предрасположенностью (атопией), у женщин, лиц старшего возраста, при ингаляционном поступлении аллергена.

Развитие сенсибилизации облегчается при условиях более легкого преодоления тканевых барьеров и проникновения аллергена в ткани, где создается возможность непосредственного контакта с иммунными клетками. Поэтому микротравмы кожи, повреждения слизистой оболочки дыхательных путей производственными факторами вредного действия (хлор, аммиак, частицы угля, пыли, металлов и т.д.) благоприятствуют росту сенсибилизации и возникновению аллергозов. Курение, вирусная и бактериальная инфекция дыхательных путей оказывают в принципе подобное же действие, нарушая целостность слизистой оболочки и снижая санирующую активность реснитчатого эпителия. Врачи неоднократно отмечали учащение аллергозов дыхательных путей, аллергических конъюнктивитов, приступов бронхиальной астмы в периоды высокой загазованности или запыленности рабочих участков, после острых респираторных вирусных инфекций и особенно во время эпидемии гриппа.

Состояние повышенной чувствительности к платине выявлено в первые месяцы работы у 58 % людей, в последующем с увеличением стажа частота сенсибилизации нарастает, но весьма умеренно, а вот полисенсибилизация нарастает довольно резко. Очевидно, соли платины – столь сильный аллерген, что сенсибилизацию они вызывают в сравнительно короткий отрезок времени у большинства работников, а не только у людей с атопией.

Сопоставление сенсибилизирующей активности солей платиновой группы выявило их отчетливую гетерогенность в этом отношении: наиболее сильный аллерген платина, слабее палладий, еще слабее родий и наименьшую способность к сенсибилизации проявили иридий и рутений (по результатам кожных аллергических проб и реакции лейкоцитолиза).

Для возникновения аллергической болезни недостаточно только наличия сенсибилизации и аллергена, у многих работников имеется сенсибилизация к металлам-аллергенам, а контакт с ними почти каждодневный, но люди годами остаются клинически здоровыми.

Интересно заметить, что в специальных исследованиях Т.С. Бруевич (1982) не удалось установить корреляции между степенью проявления аллергического заболевания и уровнем содержания в крови этих людей металлов-сенсибилизаторов (хрома, кобальта). В наших наблюдениях также не найдена зависимость тяжести аллергического процесса от наличия в крови работников платины и (или) палладия. Очевидно, для возникновения сенсибилизации и последующей болезни достаточно очень небольших количеств солей металлов.

К числу важных подтверждений ведущей роли иммунологических расстройств в патогенезе металлоаллергозов, наряду с указанными выше сдвигами различных иммунных компонентов, среди которых особенно велико значение нарушенного соотношения между Т-хелперами (увеличение и повышение активности) и Т-супрессорами (снижение их деятельности), высокого титра специфического IgE, относятся аллергические реакции, вызванные введением подозреваемого аллергена в шоковый орган.

Провокационный ингаляционный тест состоит в ингалировании обследуемым минимальной дозы аллергена, которая не вызывает никаких реакций у здоровых лиц. Специфичность этой провокационной аллергической пробы подтвердилась и тем, что она была положительной только у лиц, сенсибилизированных к комплексным соединениям платины, и отсутствовала во всех других случаях.

В итоге можно отметить, что в генезе иммунологических расстройств при металлоаллергозах центральную роль играют нарушения нормальной иммунорегуляции, связанные с первичной, а чаще с вторичной недостаточностью Т-супрессоров, падением их активности и (или) обычно изменением взаимодействия (кооперации) между Т-супрессорами и В-лимфоцитами. Изменение иммунологического равновесия связано у многих аллергических больных также со снижением соотношения между увеличившимся числом субпопуляции Т-хелперов и количеством Т-супрессоров. Иммунная регуляция В-лимфоцитов Т-хелперами и Т-супрессорами существенно нарушается. В результате усиливается продукция антител, а нередко – и аутоантител, имеющих патогенетическое значение.

Роль неиммунологических нарушений в патогенезе металлоаллергозов

Сенсибилизация организма – это сложная эволюционно выработанная биологическая реакция, интенсивность которой определяется не только свойствами антигена, но в решающей мере зависит от состояния макроорганизма, его наследственности, деятельности нервной и эндокринно-гуморальной системы регуляции, функциональной активности всех систем организма, реагирующего на антиген как единое целое.

Возникновению аллергического заболевания благоприятствуют нарушения деятельности центральной нервной системы, в частности, ее вегетативного отдела.

Клинические наблюдения показывают распространенные изменения деятельности вегетативной нервной системы у аллергических больных. Так, у людей, страдающих платинозом, в 26 % случаев был выявлен отчетливый гипоталамический синдром, проявлявшийся неустойчивостью терморегуляции, сосудистыми реакциями и другими распространенными нарушениями вегетативной иннервации. Следует заметить, что у 2/3 из них большие изменения вегетативной нервной системы начались до локальных аллергических повреждений, а у 1/3 – через некоторое время после возникновения аллергодерматоза. У большинства работников на этом производстве даже при отсутствии явной клиники платиноза имелись признаки распространенной вегетодистонии.

Клинико-лабораторные наблюдения свидетельствуют о разнообразных изменениях эндокринного аппарата, на фоне которых аллергический процесс быстрее возникает и затем отягощает деятельность эндокринной системы.

Металлоаллергозы закономерно чаще поражают женщин не только в связи с особенностями строения их кожи и гораздо более выраженным контактом с бытовыми аллергенами (стиральными порошками, красителями, косметикой и т.п.), но и в связи с особенностями деятельности их половых гормонов.

Под влиянием различных неиммунных воздействий может происходить острое освобождение значительных количеств БАВ, которые вызывают развитие симптомокомплекса, соответствующего аллергическому заболеванию. Как правило, все эти симптомы в течение нескольких часов или дней ликвидируются и в последующем могут длительное время (месяцы и годы) не повторяться. Хотя подобный эпизод не проходит для больного бесследно, все же в генезе хронической болезни его роль может быть невелика, если он не связан с иммунным процессом. Однако, в условиях вредного производства (при многократном массивном повреждении тучных клеток, раздражении нервных рецепторов, нарушении целостности биологических барьеров) развиваются местные изменения в «шоковых» органах, возникают нарушения метаболизма, недостаточность нервно-гуморальной регуляции и компенсаторных реакций. Все это ведет к дистрофическим и воспалительным изменениям в тканях, способствует хронизации болезни и обычно создает крайне благоприятный фон для присоединения аллергического и нередко аутоаллергического процесса.

Врачу необходимо каждый раз дифференцировать иммунный аллергический процесс от последствий гистаминолибераторного эффекта металлов и других факторов, но надо учитывать их взаимосвязь в патогенезе профессионального заболевания и общность патохимических и патофизиологических сдвигов в организме.

Ведущими клиническими признаками металлоаллергозов чаще являются вазомоторный ринит, фарингит, бронхиальная астма, конъюнктивит, дерматит, экзема, крапивница, отеки Квинке, гастрит, дуоденит, поражения печени, почек, ряд других синдромов, но пока еще мало распознаваемых при этой патологии.

Следует заметить склонность заболеваний с аллергическим генезом к полисиндромности, к периодической смене зоны ведущей патологии, к многообразным комбинациям клинических признаков, которые при профессиональной патологии создают своеобразную картину болезни.


Таблица 2
Частота аллергических заболеванийпри контакте с промышленными аллергенами

(по Р.М. Хантову, 1998)

Металл

Частота сенсибилизации

Заболевания кожи

Заболевания органов дыхания

Другие нозологические формы
Металлы

30,0




Бериллий


24,7–84,4


Конъюнктивит

Ванадий


Дерматит

БА, острый бронхит, ринит


Кобальт

15,5

21,8



Марганец

11,9


1,6 (БА)


Медь и соединения


8–17,2



Молибден


7,4



Никель


8,4



Хром


41,9



Платина

21–44,5

24,8

45,0

Конъюнктивит, болезни нервной системы


Сведения многих авторов (Вейн А.В. и др., 1981; Маколкин В.И., Аббакумов С.А., 1985) и наши клинические наблюдения указывают на существенную предрасполагающую роль в развитии гипоталамического синдрома наследственноконституциональных особенностей, хронических болезней, частого потребления алкоголя и особенно гормонального дисбаланса (беременность, климактерический период, дизовариальные и сексуальные расстройства). На фоне этих предрасполагающих условий вредное действие производственных факторов, иммунологические сдвиги, аллергический процесс ведут к повреждению регулирующей функции гипоталамической зоны. Наоборот, у работников с высоким уровнем сенсибилизации металлами-аллергенами гипоталамические нарушения могут быть спровоцированы дисгормональными сдвигами, инфекционными болезнями (ОРВИ, тонзиллитом и т.д.), травмой, психогенным стрессом и даже ятрогенией.

Таким образом, целый ряд патологических соматических синдромов может явиться следствием нарушений в нейроэндокринной системе. Гипоталамический синдром у больных металлоаллергозами, по-видимому, встречается нередко, хотя мало диагностируется, а обычно проходит под другими диагнозами: астеновегетативный синдром, ангиодистония, вазопатия сосудов головного мозга, нейроциркуляторная дистония, вегетососудистая дистония, а порой этих людей рассматривают как тяжелых кардиальных больных (ИБС).

Среди больных платинозом гипоталамичеcкий синдром найден в 25,5 % случаев, что указывает на его значительную частоту при этой болезни и позволяет рассматривать его как один из основных синдромов платиноза. До или после возникновения гипоталамического синдрома у этих людей развивались экзема или респираторный платиноз, в том числе и бронхиальная астма. Кожные аллергические пробы и другие иммунологические показатели специфического (платинозного) аллергического процесса у них выпадали положительными, свойственными платинозу. К числу важнейших подтверждений роли специфической сенсибилизации в аллергологическом поражении гипоталамических структур мозга относятся наши наблюдения, когда после проведения аппликационных кожных проб с 1%-ным раствором платины у трех больных кожной формой платиноза произошло не только обострение поражений кожи, но и возникла обильная симптоматика гипоталамического синдрома, т.е. специфический аллерген спровоцировал обострение аллергического заболевания.

Респираторный аллергоз

К числу наиболее частых поражений при аллергических заболеваниях, вызванных солями металлов, относятся заболевания верхних дыхательных путей и бронхолегочного аппарата, которые на основании общности патогенеза и своеобразия клинических проявлений болезни целесообразно объединить в одну группу респираторного аллергоза. Наиболее тяжелыми формами заболевания являются аллергическая пневмония, аллергический альвеолит, но, к счастью, эти болезни при металлоаллергозах встречаются крайне редко. Напротив, аллергический бронхит, бронхиальная астма наблюдаются при профессиональных заболеваниях весьма часто и протекают тяжело, вынуждая даже высококвалифицированных специалистов к смене работы, а порой и к выходу на пенсию.

Аллергический ринит, ринофарингит, часто в сочетании с аллергическим конъюнктивитом, отмечается более чем у 80 % работников платинового производства. Болезнь обостряется в цехе, затихает вне производства, чаще все симптомы болезни исчезают за время отпуска или при переводе на участок, где нет платины.

В последующем у них существенно снижается порог чувствительности, нарастает степень сенсибилизации, и обострение болезни происходит уже при минимальном контакте с этими аллергенами.

У 34 % больных респираторным аллергозом последний с течением времени трансформировался в бронхиальную астму. Заболевание приобретало гораздо более тяжелое течение.

Первые тяжелые приступы удушья у 85 % заболевших возникли в помещении с очень высокой концентрацией солей платины или платиноидов (при аварийной ситуации, разборке и наладке аппаратов, снятии сухих остатков и т.п.), но в дальнейшем приступы удушья протекали все тяжелее, возникали даже при минимальном контакте с платиноидами, а также от раздражающего действия веществ, содержащихся в больших концентрациях в атмосфере цеха.

Подтверждением ведущей роли в генезе бронхиальной астмы гиперергии немедленного типа могут служить клинические синдромы, которые типичны для атопии и сопутствуют профессиональной бронхиальной астме: слезотечение, приступы чихания, заложенного носа, резкая риноррея, крапивница, отек Квинке, зуд. В крови обнаруживают высокий титр IgE-антител; кожные аллергические пробы с причинным аллергеном дают положительную реакцию через 10–20 мин, решающее диагностическое значение имеет немедленная астматическая реакция в ответ на ингаляционную пробу с аллергеном.

Имеется большое число наблюдений о высокой распространенности аллергопатологии, преимущественно дерматитов у работников, контактирующих с ртутью, золотом, кадмием, хромом, кобальтом, никелем (Moller , 1998; Katsarou et al., 1997; Nakada et al., 1997).

Хроническое воздействие соединений ртути, хрома, кадмия, бериллия является причиной развития аллергических поражений верхних дыхательных путей, а также формирования аллегодерматозов. Так, на предприятии по переработке металлического бериллия и его окиси отчетливая сенсибилизация организма выявляется уже к концу первого года контакта с металлом, концентрация которого в воздухе рабочей зоны не превышала предельно допустимой (Брехова, 1979). Профессиональная астма описана у работников, занимающихся никелировкой и хромированием металла (Bright et al., 1997). Не найдено четкой зависимости между клинической манифестацией астмы и продолжительностью контакта с металлом. В одном случае признаки профессиональной астмы появились через 11 мес работы, в другом случае на это потребовалось 11 лет. Показано, что возраст, продолжительность контакта с металлом, в частности, с кобальтом и предсуществующая атопия являются существенными факторами риска развития профессиональной астмы. Существенно отметить, что астма чаще развивается у лиц, подвергавшихся воздействию малых доз никеля, не превышавших 50 мкг/м3.

Полное прекращение контакта с производственным аллергеном, настойчивое комплексное лечение обычно позволяют говорить о благоприятном прогнозе у больных респираторным металлоаллергозом. Но если не произошла элиминация аллергена и человек продолжает работать в тех же условиях, то болезнь прогрессирует, нарастает ее тяжесть и возникают осложнения, свойственные бронхиальной астме: эмфизема легких в связи с повторными приступами бронхоспазма; снижение бронхиальной проходимости и падение эластичности легочной ткани; частая обструкция дыхательных путей и их перераздражение способствуют присоединению бактериальной инфекции и развитию хронического бронхита и хронической пневмонии. В конечном счете, возникает легочная и легочно-сердечная недостаточность.

Изменения показателей вентиляции объемов легких, диффузионной способности газов крови при респираторном металлоаллергозе, в основном, соответствуют известным нарушениям, которые отмечаются у больных аллергическим бронхитом и особенно при бронхиальной астме. Это практически основная диагностическая проба по выявлению этиологии болезни; смысл ее основан на провокации аллергической реакции немедленного типа в бронхах. Она приводит к более или менее выраженному бронхоспазму (вплоть до тяжелого приступа) и снижению вентиляционных показателей. Эту пробу надо проводить с осторожностью, только в стационаре и лишь при больших затруднениях в постановке этиологического диагноза. Особая осторожность должна соблюдаться при использовании для ингаляционной пробы в качестве аллергена различных соединений металлов.

Таким образом, тяжелые металлы оказывают повреждающее воздействие на все звенья иммунной системы, приводя к развитию хронической патологии, протекающей на фоне вторичного иммунодефицитного состояния, которое утяжеляет течение основного заболевания, являясь предпосылкой для развития различных осложнений. Разрабатывая меры по снижению неблагоприятного действия тяжелых металлов, следует помнить и о способности этих веществ индуцировать аллергическую перестройку организма, которая может проявляться как в виде контактного дерматита, так и развитием профессиональной бронхиальной астмы.

Ранее опубликованы:
Общие механизмы токсичности металлов

Общие проблемы токсикокинетики металлов
Металлоаллергены в общей проблеме безопасности жизнедеятельности человека

 

 
Связанные ссылки
· Больше про Здоровье
· Новость от Proatom


Самая читаемая статья: Здоровье:
Отравление «тяжелыми металлами»: вовремя распознать, чтобы успешно вылечить

Рейтинг статьи
Средняя оценка работы автора: 1
Ответов: 2


Проголосуйте, пожалуйста, за работу автора:

Отлично
Очень хорошо
Хорошо
Нормально
Плохо

опции

 Напечатать текущую страницу Напечатать текущую страницу

"Авторизация" | Создать Акаунт | 3 Комментарии | Поиск в дискуссии
Спасибо за проявленный интерес

Re: Патогенез металлоаллергозов (Всего: 0)
от Гость на 22/07/2010
Потрясающая терминология... Просто музыка. Красиво. Непонятно, но до чего же может увлечь человека, просто удивительно. Очень впечатлило влияние платины на человека. А как насчет золотишка? Серьезно: мне кажется должна присутствовать проблема аллергии на денежные знаки. Огромное количество людей, специфические вещества и т.д. Миллионерам и кассирам не позавидуешь :)


[ Ответить на это ]


Re: Патогенез металлоаллергозов (Всего: 0)
от Гость на 25/07/2010
Большинство цитируемых работ - 70-80-е годы. Уж 30 лет прошло.  Есть повод задуматься.


[ Ответить на это ]


Re: Патогенез металлоаллергозов (Всего: 0)
от Гость на 26/07/2010
Есть повод задуматься и о том, зачем помещена данная статья?
Она скорее для гигиенистов и профпатологов предназначена.
Или других материалов не хватает?


[ Ответить на это ]






Информационное агентство «ПРоАтом», Санкт-Петербург. Тел.:+7(921)9589004
E-mail: info@proatom.ru, webmaster@proatom.ru. Разрешение на перепечатку.
За содержание публикуемых в журнале информационных и рекламных материалов ответственность несут авторы. Редакция предоставляет возможность высказаться по существу, однако имеет свое представление о проблемах, которое не всегда совпадает с мнением авторов Открытие страницы: 0.08 секунды
Рейтинг@Mail.ru